不育症について

      

不育症の定義

 

不育症の定義:妊娠は成立するが流産や死産を繰り返す状態

習慣流産:3回以上連続する流産(不育症に含まれる)

反復流産:2回以上連続する流産(不育症に含まれる)

流産の定義:妊娠22週未満の子宮内妊娠の喪失

臨床的流産:超音波検査で胎嚢(妊娠性のふくろ)を確認できる

生化学妊娠:妊娠反応が陽性となるが胎嚢が確認される前に出血とともに消失する。不育症には含めません

 

流産は妊娠の最大の合併症であり約15%に起こります。90%以上は妊娠10週未満の初期に起こります。

子どもの健康と環境に関する全国調査Japan Environment and Children’s Study (エコチル調査JECS)によれば、2回以上の不育症は5.0%、習慣流産は1.1%の頻度でした表1、1医学雑誌LANCETに報告された欧米人の頻度より高いのは、日本の妊娠女性の高齢だったためと考えられます(2)。日本では12週以降が死産と定義されており、死産の頻度は0.8%でした。

不育症の患者さんは自然妊娠できることが多く、不妊症を合併するために体外受精を受けているのは6.1%でした。

流死産回数を2回以上、3回以上とするかについては議論があり、習慣流産recurrent miscarriageの発祥地である英国は3回以上、欧州生殖医学会、米国生殖医学会は不育症recurrent pregnancy loss (RPL)を2回以上と定義しています(3, 4)。

 

不育症の検査と原因

不育症の4大原因は抗リン脂質抗体症候群、先天性子宮形態異常、カップルの染色体異常(主に均衡型転座、逆位)、胎児(胎芽:妊娠10週未満では児は胎芽とよばれる)染色体異数性(数の異常)です表2。過去の報告では50%以上が原因不明と考えられてきましたが、その理由は最も頻度の高い胎児(胎芽)の染色体検査が行われないことが多いためです。胎児(胎芽)染色体検査は子宮内容除去術の時に実施されますが、その意味が多くの産婦人科医に理解されていないこと、健康保険適用がないことからほとんどの症例で検査されていません。研究的にこれを調べた482組のカップルの原因分布では41%と最も高頻度でした図1、5。米国で50%という報告もあります(6)。これに対する着床前染色体異数性検査preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A)が着目されていることから、検査の重要性は高まってきました。現在、絨毛染色体検査は高度先進医療として実施されています。胎児染色体正常の真の原因不明は約25%に留まります(5)。

日本不育症学会は表2に示した4大原因を調べる検査とTSH, Free T4, 空腹時血糖値もしくはHbA1cを標準的検査として推奨します(7)。

内分泌異常である糖尿病、甲状腺機能低下症が流産を起こすといわれてきました。糖尿病と診断される例は不育症の1%程度のため、質の高い研究が不足しています。潜在性甲状腺機能低下は約15%にみられますが、治療の必要性についてはまだはっきりしていません(7)。しかし、糖尿病や甲状腺機能低下症は流産だけでなく、その後の胎児発育や発達とも関係しますので、TSH, Free T4, 空腹時血糖値もしくはHbA1c検査は必要と考えています。

 

抗リン脂質抗体症候群

 国際抗リン脂質抗体学会が提唱する抗リン脂質抗体症候群分類基準案によれば表3、8

・妊娠10週未満の3回以上連続する原因不明習慣流産

・妊娠10週以降の胎児奇形のない1回以上の子宮内胎児死亡

・重症妊娠高血圧性腎症もしくは胎盤機能不全による1回以上の妊娠34週以前の早産

を経験した方に抗リン脂質抗体を測定します。1回の子宮内胎児死亡や重症妊娠高血圧性腎症もしくは胎盤機能不全による早産は不育症ではありませんが、次回の同じようなイベントを予防できる可能性があるために、抗リン脂質抗体の測定は推奨されます。また、3回以上の習慣流産は英国ガイドラインに従っていますが、2回以上で検査してもいいと思われます。

 

凝固時間測定によるループスアンチコアグラント Lupus anticoagulant (LA)は2種類以上を測定しないと十分に検出できません。委託可能なLAにはリン脂質中和法と希釈ラッセル蛇毒法があります。健康保険はどちらか一方しか適用されません。また、ELISA法という濃度を測定する方法では抗カルジオリピン抗体かβ2glycoprotein I 依存性抗カルジオリピン抗体(抗β2GPI・CL複合体抗体)のどちらかを測定します。

陽性だった場合、偽陽性も多いため12週間空けて再度陽性だと抗リン脂質抗体症候群と診断します。

たくさんの検査が出回っていますが、治療効果(出産率改善)がはっきりしている検査は限られます。

また、抗リン脂質抗体症候群の場合、子宮内胎児発育遅延、羊水過少、血小板減少症を伴うことも特徴です。また、全身性エリテマトーデスSLEの患者さんの36%が抗リン脂質抗体陽性であるため、SLEの患者さんも測定が必要です。

 

抗リン脂質抗体症候群の治療

流死産予防としては低用量アスピリン・未分画ヘパリン療法が標準的治療法であり、出産率は70-80%です(9, 10)。血栓症の既往、LA、SLE、複数陽性の方は難しいことがわかっています(11-13)。

基礎体温から正確に妊娠週数を計算し、妊娠4週から低用量アスピリン内服(小児用バファリンもしくはバイアスピリン)とヘパリン注射を開始し、妊娠36週0日でアスピリンを中止、ヘパリンは分娩の3-6時間前まで持続する方法が一つの例です。トレーニングをしていただくとヘパリンの自己注射は難しくありません。抗リン脂質抗体が陰性なら抗核抗体陽性でも場合、薬物投与の必要はありません(7)。

 

先天性子宮形態異常

先天性子宮形態異常をみつけるために経腟超音波検査を行います(7)。子宮形態異常が疑われる場合や超音波検査でわかりにくい場合は、子宮鏡、子宮卵管造影、MRIを行います。中隔子宮、双角子宮、単角子宮、重複子宮などの子宮形態異常は習慣流産、子宮内胎児死亡、早産、骨盤位の原因になります。欧州生殖医学会/欧州内視鏡学会の診断基準が臨床的に有用です図2、14

中隔子宮の頻度が最も高く、子宮鏡下中隔切除術が行われてきました。双角子宮に対する形成手術の歴史も長いですが、実は手術をしなかったらどうなるかという視点の研究はありませんでした。2010年の報告では、子宮形態異常(中隔子宮、双角子宮)をもつ人と正常子宮をもつ人の手術をしない、診断後初回妊娠出産率は59.5% (25/42), 71.7% (1096/1528, p=0.084)、累積出産率は78%, 85.5%であり、子宮形態異常を持つ人の出産率が低い傾向にありました(15)。胎児染色体異常率はそれぞれ子宮形態異常群15.4% (2/13)、正常子宮群 57.5% (134/233, p=0.006)であり、子宮形態異常を持つ患者さんは胎児染色体正常流産を起こすことから原因と考えます(15)。

手術をした場合と手術をしなかった場合の出産率を比較した日本の多施設共同研究では、中隔子宮の症例では子宮鏡下中隔切除術をした場合86.5% (83/96)、しなかった場合69.2% (9/13)であり、手術のメリットがある傾向がありましたが、はっきりした結果ではありませんでした(16)。双角子宮の症例では形成手術の出産率75.0% (9/12)、しなかった症例の出産率85.7% (24/28)であり、手術のメリットはありませんでした。

一方、2021年オランダの研究では、中隔切除群では31% (12/39)、非手術群では35% (14/40)の出産率であり、出産率は改善せず、流産率、早産率も減少しませんでした(17)。ただし、完全中隔子宮の症例が少ないこと、手術方法が施設によって異なるなど研究方法の欠点はあります。

手術の効果は今のところ認められていません(7)。

カップルのどちらかの染色体均衡型転座

染色体はすべての細胞の核の中にあり、ヒトでは46本あります。約2.2万個の遺伝子を含んでおりこれによって親の形質が受け継がれています。染色体均衡型転座とは染色体の2ケ所が切れて入れ代わることをいいます図3。遺伝子の過不足はないのでそのひとは全く健康で正常な人ですから“異常”ではありません。しかし、卵、精子ができる時だけ遺伝子の不均衡(隣接1分離、隣接2分離、3:1分離など)が起こります。アンバランスを生じた卵、精子は流産します。一定の確立で正常な卵、精子(交互分離)も発生するため出産できます。

 

自然妊娠でも、相互転座を持つカップルの31.9% (15/47) が診断後初回妊娠で出産できました。一方、染色体正常カップルは71.7% (849/1184)が出産しており、均衡型相互転座をもつカップルは流産しやすいことがわかりました(18)。累積的には68.1% (32/47)が出産できました。オランダの論文では累積出産率を転座83%、正常84%と報告しており、転座保因者の予後は正常群と変わらないと結論づけました(19)。

流産をきっかけとして染色体均衡型転座が判明した場合、不均衡なお子さんは流産しますが、1.6-2.9%に妊娠継続する場合がありました(18, 19)。

 

染色体均衡型転座に対する着床前検査

染色体均衡型転座に対する着床前診断は1998年に世界で最初に報告され、2006年から日本でも習慣流産を適応とした着床前診断が始まりました。最近では、着床前構造異常検査preimplantation genetic testing for chromosomal Structural Rearrangement (PGT-SR)と呼ばれています。体外受精によって得られた受精卵の一部を取り出し、検査をし、均衡型の受精卵のみを胚移植して流産を防止する技術です。日本産科婦人科学会の見解に従って実施できます。

・生命の選択である

・優生思想につながる

・自然妊娠が可能な女性に対して体外受精を行う

・うまれてくる児の長期的安全性が不明

という倫理的課題もあります。

35歳未満のカップルの初回のPGT-SR群と自然妊娠の比較では、むしろPGT-SR群の出産率が悪く、累積出産率に差はありませんでした(67.6%と65.4%、表4、20)。妊娠までの時間もほぼ同じでした(12.4か月と11.4か月)。しかし、PGT-SR群ではその後の流産は有意に減少しました(患者さんあたり平均0.24回と0.58回)。その後妊娠に至らないカップルは着床前検査群に多い結果でした(18.9%と3.8%)。

着床前検査群では平均2.5回採卵を行い、平均2.2回胚移植を行い、その費用は約95万円でした。この費用について、実施施設では体外受精、試薬代を徴収し、技術料は臨床研究であるため無償で行ったため内外の着床前検査平均費用と比較してかなり低額であることを申し添えます。

35歳以上の着床前検査を選択した方は24.3%(9/37)が出産できました。自然妊娠が少数であったため、35歳以上については比較ができませんでした。

世界で唯一の比較試験であるため、世界中のガイドラインはこの研究を元に着床前検査の利点、欠点を適切に説明して遺伝カウンセリングを行うこととしています(3)。

 

胎児染色体異数性流産

妊娠の15%に流産が起こり、流産の50-80%に胎児・胎芽の染色体異数性(数の異常)がみられます。染色体の数が余分にあるトリソミーがみられ、16番、22番21番の順にみられます。ほかに45,Xや倍数体69,XXXなどもみつかります。女性の加齢によって頻度は上昇するため、最近の頻度は80%が妥当と考えられます。

流産内容物の絨毛組織は、胎盤の成分であり、遺伝的に胎児と同一であるため、絨毛染色体検査が胎児(胎芽)染色体検査に相当します。検査されていないことが多いため、原因不明となります。46,XXの場合、お母さんの細胞が混ざった結果のこともあります。

原因不明には胎児(胎芽)染色体異数性の患者さんと正常の患者さんが含まれます。既往流産回数が多い患者さんでは出産率は低下し、胎児(胎芽)染色体正常流産が多くなります図4、21。胎児染色体異数性がみられたときの次回妊娠の出産率は胎児染色体正常であった時よりも有意に高率でした(62% vs 38%、オッズ比2.6)。

原因不明の患者さんは薬剤投与の必要性はなく、一定の確率で出産できます。平均的な年齢の患者さんが妊娠した場合、2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産できます。不育症にはたくさんの因子が関係しますが、強い因子は女性の年齢と今までの流産回数であり、それによって次回の出産率が予測できます。

 

原因不明習慣流産に対する着床前検査

欧米では、原因不明習慣流産に対して約20年間PGT-Aが実施されてきました。日本では倫理的理由から日本産科婦人科学会が禁止してきました。しかし、日本でも妊娠の高年齢化が進み、社会のニーズが高まったとして、2014年3月からPGT-Aの特別臨床研究が計画され、6施設によるパイロット研究が実施されました。現在までにPGT-A実施、非実施の出産率を比較した研究が3編報告されています。

2016年米国の報告ではPGT-A実施、非実施の出産率は32%(63/198)、34%(68/202)、流産率は20%, 24%であり、PGT-Aの効果はありませんでした。同じ論文の中で、体外受精の患者さんに限定すると出産率は改善され、流産率は減少しました。

日本のパイロット試験は過去の流産の時に胎児染色体異数性があった患者さんに限定して行いました表5、23。胚移植できた患者さんに限定すると出産率はよくなりましたが、患者さんあたりの出産率も流産率も改善できませんでした。

2021年米国の論文は、胚移植できた人だけを調べた研究であり、出産率は改善しましたが(47.7%, 33.6%)、流産率は同等でした(10.8%, 12.6%, 23)。

PGT-Aは不育症患者さんの出産率改善の効果を認めていません(7)。2020年1月以降の日産婦特別臨床研究(中間報告)では流産が予防できる効果が認められました。胚移植できる人、体外受精をしている人には効果があるかもしれませんが、逆に、自然妊娠できる人は、出産率が悪くなることも懸念されます。

その理由は、以下のことが考えられます。

・原因不明不育症は胎児染色体正常流産を含む。

・受精卵の細胞を採取することで妊娠率が低下することがある。

・診断が正確とは限らない。

まだ研究的な技術といえます。

 

原因不明不育症に対する薬剤投与

原因不明の患者さんは薬剤投与の必要性はなく、一定の確率で出産できます。2回流産なら80%、3回70%、4回60%、5回50%の方が次の妊娠で出産可能です。夫婦染色体異常、先天性子宮形態異常のない夫婦の85%が累積的に出産しています。

 

免疫療法は、1981年に報告され夫リンパ球による免疫療法は約20年間実施されてきました。1999年の二重盲検無作為割付試験によって免疫療法は生理食塩水と同等の出産率であり、無効であるという結果が示されました。

ピシバニール(OK-432)療法も散見されますが、これの根拠は夫リンパ球免疫療法と同等の出産率ということであり、つまり、生理食塩水と同等ということになります。原因不明症例に対する、アスピリン、ヘパリン、ステロイド、タクロリムス、イムノグロブリン療法などいろいろな治療が行われていますが、いずれも研究的治療と認識してください。

妊娠初期に出血を経験した女性4153人を対象としてプロゲステロン膣座薬の効果を調べた論文では、プロゲステロン群では習慣流産の患者さんの出産率71.5%がプラセボ57.4%よりも良好でした (98/137 vs 85/148, 24)。

 

不育症患者さんの妊娠・新生児の予後

不育症の患者さんが、無事に妊娠継続できたときに早産、妊娠高血圧症候群、帝王切開の頻度が高くなることがわかっています(2)。男の子が少ないこともよく知られています。

日本のエコチル調査では、不育症を経験した妊婦さんのお子さんは流死産の経験がない妊婦さんと比較して、先天異常、染色体異常、新生児仮死の頻度に差がないことが初めてわかりました(1)。また、不育症を経験した妊婦さんは、癒着胎盤、子宮内感染、血栓症を起こしやすいことも初めてわかりました(1, 25)。

 

精神的支援

流産した患者さんは自分を責めたり、自尊心が低下する傾向にあり、抑うつ、不安障害に罹患する方がいらっしゃいます。しかし、多くは胎児の異常で起こり、女性の不摂生や過失で起こるわけではありません。

流産で見つかる16番トリソミーは新生児には認められません。ヒトは重篤な発生異常がある場合、生まれることができません。この子たちは妊娠7-8週が寿命であり、寿命を全うしています。

しかし、患者さんも含めて流産の原因は正しく知られていません。1,219人の一般の方を対象として行った調査では、流産の原因を「染色体異常などの遺伝学的要因」と回答したのは62%であり、米国人よりも正答率は低い結果でした(26)。 「長期にわたるストレス」、 「ストレスフルな出来事」、「重いものを持つ」を当てはまると答えたのはそれぞれ 75%、65%、49%でした。ストレスが流産の原因だとは証明されていませんが、多くの人は流産を誤解しています。流産が正しく理解されるように、患者さんが孤立することがないように、日本不育症学会は活動を続けたいと思います。

 

文献

 

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